Просмотр кода страницы Серин-С-пальмитоилтрансфераза

{{infobox enzyme
| Name = Серин-С-пальмитоилтрансфераза 
| caption = Кристаллографическая структура серин-С-пальмитоилтрансферазы из "[[Sphingomonas paucimobilis|S. paucimobilis]]". В центре виден кофактор [[Пиридоксальфосфат|PLP]]<ref name="pmid17559874" />.
| image = SPT 2jg2.png
| HGNCid = 
| Symbol = SPT1
| AltSymbols = 
| EntrezGene = 
| OMIM = 
| RefSeq = 
| UniProt = Q93UV0
| PDB = 2JG2
| ECnumber = 2.3.1.50
| Chromosome = 
| Arm = 
| Band = 
| LocusSupplementaryData = 
}}

'''Серин-С-пальмитоилтрансфераза''', также '''серин-пальмитоилтрансфераза''', '''3-оксосфинганин синтаза''' ({{lang-en|serine C-palmitoyltransferase}}, сокр. '''SPT''') — [[фермент]] ([[Шифр КФ|КФ]] [https://www.brenda-enzymes.org/enzyme.php?ecno=2.3.1.50 2.3.1.50]), из семейства [[ацилтрансфераза|ацилтрансфераз]] (класс [[трансферазы]]), катализирующий реакцию переноса ацильной группы на молекулу [[Субстрат (биохимия)|субстрат]]а — [[серин]]а, по уравнению<ref name="pmid12686119">{{статья |заглавие=Bacterial serine palmitoyltransferase: a water-soluble homodimeric prototype of the eukaryotic enzyme |издание={{Нп3|Biochimica et Biophysica Acta}} |том=1647 |номер=1—2 |страницы=116—120 |pmid=12686119 |doi=10.1016/S1570-9639(03)00074-8 |язык=en |тип=journal |автор=Ikushiro H., Hayashi H., Kagamiyama H. |месяц=4 |год=2003}}</ref><ref name="pmid12782147">{{статья |заглавие=Serine palmitoyltransferase, a key enzyme of sphingolipid metabolism |издание={{Нп3|Biochimica et Biophysica Acta}} |том=1632 |номер=1—3 |страницы=16—30 |pmid=12782147 |doi=10.1016/S1388-1981(03)00059-3 |язык=en |тип=journal |автор=Hanada K. |месяц=6 |год=2003}}</ref>:

:пальмитоил-CoA + серин <math>\rightleftharpoons</math> CoA-SH + 3-дегидро-D-сфинганин + CO<sub>2</sub>.

В реакции участвуют два субстрата серин и пальмитоил-CoA, продуктами реакции являются [[кофермент А]], 3-дегидро-D-сфинганин и [[углекислый газ]]<ref name="pmid4388074">{{статья |заглавие=Biosynthesis of sphingolipid bases. 3. Isolation and characterization of ketonic intermediates in the synthesis of sphingosine and dihydrosphingosine by cell-free extracts of Hansenula ciferri |издание=[[Journal of Biological Chemistry|J. Biol. Chem.]] |том=244 |номер=2 |страницы=491—496 |pmid=4388074 |ссылка=http://www.jbc.org/cgi/content/abstract/244/2/491 |язык=en |тип=journal |автор=Brady R.N., Di Mari S.J., Snell E.E. |месяц=1 |год=1969 |archivedate=2005-01-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20050128215005/http://www.jbc.org/cgi/content/abstract/244/2/491 }}</ref><ref name="pmid4386961">{{статья |заглавие=Biosynthesis of dihydrosphingosine in vitro |издание={{Нп3|Biological Chemistry (journal)|Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem.||Biological Chemistry (journal)}} |том=349 |номер=5 |страницы=664—670 |pmid=4386961 |doi=10.1515/bchm2.1968.349.1.664 |язык=en |автор=Stoffel W., LeKim D., Sticht G. |месяц=5 |год=1968 |тип=journal}}</ref>. Реакция является ключевой ступенью в биосинтезе [[сфингозин]]а, который является предшественником многих [[Сфинголипиды|сфинголипидов]]. В качестве кофактора фермент использует [[пиридоксальфосфат]] (PLP).

== Структура ==
Серин C-пальмитоилтрансфераза является членом семейства AOS (a-оксоаминсинтазы) PLP-зависимых ферментов, которые катализируют конденсацию аминокислот и ацил-CoA-тиоэфирных субстратов<ref name="pmid15189147">{{статья |заглавие=Pyridoxal phosphate enzymes: mechanistic, structural, and evolutionary considerations |издание={{Нп3|Annual Review of Biochemistry}} |том=73 |страницы=383—415 |pmid=15189147 |doi=10.1146/annurev.biochem.73.011303.074021 |язык=en |тип=journal |автор=Eliot A.C., Kirsch J.F. |год=2004}}</ref>. Человеческий фермент представляет собой гетеродимер, состоящий из двух мономерных субъединиц, известных как длинная цепь 1 и 2 (LCB1/2), кодируемых отдельными генами. Активный сайт LCB2 содержит [[лизин]] и другие ключевые каталитические [[Аминокислоты|аминокислотные]] остатки, которые отсутствуют в LCB1, и не участвует в катализе, но тем не менее необходимы для синтеза и стабильности фермента<ref name="pmid15485854">{{статья |заглавие=The topology of the Lcb1p subunit of yeast serine palmitoyltransferase |издание=[[Journal of Biological Chemistry|The Journal of Biological Chemistry]] |том=279 |номер=51 |страницы=53707—53716 |pmid=15485854 |doi=10.1074/jbc.M410014200 |язык=en |тип=journal |автор=Han G., Gable K., Yan L., Natarajan M., Krishnamurthy J., Gupta S.D., Borovitskaya A., Harmon J.M., Dunn T.M. |месяц=12 |год=2004}}</ref>.

По состоянию на конец 2007 года были изучены две структуры для этого класса ферментов, с кодами доступа [[Protein Data Bank|PDB]] 2JG2 и 
2JGT<ref name="pmid17559874">{{статья |заглавие=The structure of serine palmitoyltransferase; gateway to sphingolipid biosynthesis |издание={{Нп3|Journal of Molecular Biology}} |том=370 |номер=5 |страницы=870—886 |pmid=17559874 |doi=10.1016/j.jmb.2007.04.086 |язык=en |тип=journal |автор=Yard B.A., Carter L.G., Johnson K.A., Overton I.M., Dorward M., Liu H., McMahon S.A., Oke M., Puech D., Barton G.J., Naismith J.H., Campopiano D.J. |месяц=7 |год=2007}}</ref>.

[[File:Spt with plp gk.png|thumb|center|Ключевые активные остатки сайта серин C-пальмитоилтрансферазы, которые взаимодействуют с PLP. Сгенерировано из 2JG2.]]

== Механизм ==
PLP (пиридоксаль-5'-фосфат)-зависимая серин-C-пальмитоилтрансфераза выполняет первую ферментативную стадию биосинтеза ''de novo'' сфинголипидов. Фермент катализирует кляйзен-подобную конденсацию между L-серином и субстратом ацил-CoA-тиоэфиром (CoASH) (как правило, ацил — C<sub>16</sub>-пальмитоил) или ацил-ACP (ацил-[[ацилпереносящий белок]]) тиоэфирным субстратом с образованием 3-кетодигидросфингозина. Первоначально [[кофермент]] PLP связывается с [[лизин]]ом [[Активный центр фермента|активного сайта]] посредством [[основания Шиффа]], чтобы образовать голо-форму или внутренний альдимин фермента. Затем аминогруппа [[L-серин]]а атакует и вытесняет лизин, связанный с PLP, образуя внешнее альдиминовое промежуточное соединение. Затем происходит депротонирование на α-С-атоме серина, образуя хиноноидное промежуточное соединение, которое атакует входящий тиоэфирный субстрат. После [[Декарбоксилирование|декарбоксилирования]] и атаки лизина, продукт реакции 3-кетодигидросфингозин высвобождается и  происходит преобразование каталитически активного PLP. Эта реакция конденсации образует сфингоидное основание или основание с длинной цепью, обнаруженное во всех последующих промежуточных сфинголипидах и сложных сфинголипидах в организме<ref name="pmid12782147" />.

== Изоформы ==
У разных видов существует множество различных изоформ серин-C-пальмитоилтрансферазы. В отличие от эукариот, у которых фермент гетеродимерен и связан с мембраной, бактериальные ферменты являются гомодимерами и цитоплазматическими. Исследования изоформы фермента, обнаруженной в грамотрицательной бактерии ''S. paucimobilis'', были первыми, которые прояснили структуру фермента, показав, что кофактор PLP удерживается на месте несколькими остатками аминокислот активного центра, включая Lys265 и His159<ref name="pmid19346561">{{cite journal | vauthors = Shiraiwa Y, Ikushiro H, Hayashi H | title = Multifunctional role of His159in the catalytic reaction of serine palmitoyltransferase | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 284 | issue = 23 | pages = 15487–95 | date = June 2009 | pmid = 19346561 | pmc = 2786316 | doi = 10.1074/jbc.M808916200 | doi-access = free }}</ref>. В частности, изоформа ''S. paucimobilis'' имеет остаток аргинина в активном центре (Arg378), который играет ключевую роль в стабилизации карбоксильной группы внешнего промежуточного альдимина PLP-L-серина. Подобные остатки аргинина в гомологах ферментов (Arg370, Arg390) играют аналогичную роль<ref name="LowtherCharmier2011">{{cite journal | vauthors = Lowther J, Charmier G, Raman MC, Ikushiro H, Hayashi H, Campopiano DJ | title = Role of a conserved arginine residue during catalysis in serine palmitoyltransferase | journal = FEBS Letters | volume = 585 | issue = 12 | pages = 1729–34 | date = June 2011 | pmid = 21514297 | doi = 10.1016/j.febslet.2011.04.013 | s2cid = 25828713 | url = https://www.pure.ed.ac.uk/ws/files/11045134/Role_of_a_conserved_arginine_residue_during_catalysis_in_serine_palmitoyltransferase.pdf | doi-access = free | access-date = 2023-11-11 | archive-date = 2023-11-11 | archive-url = https://web.archive.org/web/20231111211521/https://www.pure.ed.ac.uk/ws/files/11045134/Role_of_a_conserved_arginine_residue_during_catalysis_in_serine_palmitoyltransferase.pdf | url-status = live }}</ref>. Другие гомологи, такие как ''Sphingobacterium multivorum'', имеют карбоксильную группу, связанную с остатками [[серин]]а и [[метионин]]а через молекулы воды вместо аргинина<ref name="pmid19564159">{{cite journal | vauthors = Ikushiro H, Islam MM, Okamoto A, Hoseki J, Murakawa T, Fujii S, Miyahara I, Hayashi H | title = Structural insights into the enzymatic mechanism of serine palmitoyltransferase from Sphingobacterium multivorum | journal = Journal of Biochemistry | volume = 146 | issue = 4 | pages = 549–62 | date = October 2009 | pmid = 19564159 | doi = 10.1093/jb/mvp100 }}</ref>. Обнаружено, что некоторые гомологи ферментов, такие как ''S. multivorum'' и ''B. stolpii'', связаны с внутренней клеточной мембраной, напоминая таким образом эукариотические ферменты<ref name="pmid17557831">{{cite journal | vauthors = Ikushiro H, Islam MM, Tojo H, Hayashi H | title = Molecular characterization of membrane-associated soluble serine palmitoyltransferases from Sphingobacterium multivorum and Bdellovibrio stolpii | url = https://archive.org/details/sim_journal-of-bacteriology_2007-08_189_15/page/5749 | journal = Journal of Bacteriology | volume = 189 | issue = 15 | pages = 5749–61 | date = August 2007 | pmid = 17557831 | pmc = 1951810 | doi = 10.1128/JB.00194-07 }}</ref>. Гомолог ''B. stolpii'' также обладает субстратным ингибированием пальмитоил-CoA, особенностью, общей для гомологов [[Дрожжи|дрожжей]] и [[Млекопитающие|млекопитающих]]<ref name="pmid10713067">{{cite journal | vauthors = Gable K, Slife H, Bacikova D, Monaghan E, Dunn TM | title = Tsc3p is an 80-amino acid protein associated with serine palmitoyltransferase and required for optimal enzyme activity | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 275 | issue = 11 | pages = 7597–603 | date = March 2000 | pmid = 10713067 | doi = 10.1074/jbc.275.11.7597 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid10722674">{{cite journal | vauthors = Hanada K, Hara T, Nishijima M | title = Purification of the serine palmitoyltransferase complex responsible for sphingoid base synthesis by using affinity peptide chromatography techniques | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 275 | issue = 12 | pages = 8409–15 | date = March 2000 | pmid = 10722674 | doi = 10.1074/jbc.275.12.8409 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid25490004">{{cite journal | vauthors = Lara PN, Moon J, Redman MW, Semrad TJ, Kelly K, Allen JW, Gitlitz BJ, Mack PC, Gandara DR | title = Relevance of platinum-sensitivity status in relapsed/refractory extensive-stage small-cell lung cancer in the modern era: a patient-level analysis of southwest oncology group trials | journal = Journal of Thoracic Oncology | volume = 10 | issue = 1 | pages = 110–5 | date = January 2015 | pmid = 25490004 | pmc = 4320001 | doi = 10.1097/JTO.0000000000000385 }}</ref>.

== Клиническое значение ==
HSAN1 (наследственная сенсорная и автономная нейропатия 1-го типа, Hereditary sensory and autonomic neuropathy, type 1) — генетическое заболевание, вызываемое мутациями либо в одном из SPTLC1, либо в SPTLC2, генах, кодирующих две гетеродимерные субъединицы фермента эукариотической серин-C-пальмитоилтрансферазы<ref name="pmid11242106">{{cite journal | vauthors = Bejaoui K, Wu C, Scheffler MD, Haan G, Ashby P, Wu L, de Jong P, Brown RH | title = SPTLC1 is mutated in hereditary sensory neuropathy, type 1 | journal = Nature Genetics | volume = 27 | issue = 3 | pages = 261–2 | date = March 2001 | pmid = 11242106 | doi = 10.1038/85817 | s2cid = 34442339 }}</ref><ref name="pmid11781309">{{cite journal | vauthors = Gable K, Han G, Monaghan E, Bacikova D, Natarajan M, Williams R, Dunn TM | title = Mutations in the yeast LCB1 and LCB2 genes, including those corresponding to the hereditary sensory neuropathy type I mutations, dominantly inactivate serine palmitoyltransferase | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 277 | issue = 12 | pages = 10194–200 | date = March 2002 | pmid = 11781309 | doi = 10.1074/jbc.M107873200 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid20920666">{{cite journal | vauthors = Rotthier A, Auer-Grumbach M, Janssens K, Baets J, Penno A, Almeida-Souza L, Van Hoof K, Jacobs A, De Vriendt E, Schlotter-Weigel B, Löscher W, Vondráček P, Seeman P, De Jonghe P, Van Dijck P, Jordanova A, Hornemann T, Timmerman V | title = Mutations in the SPTLC2 subunit of serine palmitoyltransferase cause hereditary sensory and autonomic neuropathy type I | journal = American Journal of Human Genetics | volume = 87 | issue = 4 | pages = 513–22 | date = October 2010 | pmid = 20920666 | pmc = 2948807 | doi = 10.1016/j.ajhg.2010.09.010 }}</ref>. Было показано, что эти мутации изменяют специфичность активного центра, в частности, за счёт усиления способности фермента конденсировать [[Аланин|L-аланин]] с субстратом пальмитоил-CoA<ref name="pmid20504773">{{cite journal | vauthors = Gable K, Gupta SD, Han G, Niranjanakumari S, Harmon JM, Dunn TM | title = A disease-causing mutation in the active site of serine palmitoyltransferase causes catalytic promiscuity | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 285 | issue = 30 | pages = 22846–52 | date = July 2010 | pmid = 20504773 | pmc = 2906276 | doi = 10.1074/jbc.M110.122259 | doi-access = free }}</ref>. Это согласуется с повышенными уровнями дезоксисфингоидных оснований, образующихся в результате конденсации аланина с [[Биосинтез жирных кислот|пальмитоил-CoA]], наблюдаемыми у пациентов с HSAN1<ref name="pmid20097765">{{cite journal | vauthors = Penno A, Reilly MM, Houlden H, Laurá M, Rentsch K, Niederkofler V, Stoeckli ET, Nicholson G, Eichler F, Brown RH, von Eckardstein A, Hornemann T | title = Hereditary sensory neuropathy type 1 is caused by the accumulation of two neurotoxic sphingolipids | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 285 | issue = 15 | pages = 11178–87 | date = April 2010 | pmid = 20097765 | pmc = 2856995 | doi = 10.1074/jbc.M109.092973 | doi-access = free }}</ref>.
== Распространение в живых организмах ==
Серин-С-пальмитоилтрансфераза экспрессируется у большого числа видов живых организмов — от бактерий до человека. Бактериальный фермент представляет собой водорастворимый гомодимер<ref name="pmid12686119"/>, тогда как у [[Эукариоты|эукариот]] фермент представляет собой гетеродимер, который прикреплён к [[Эндоплазматический ретикулум|эндоплазматическому ретикулуму]]<ref name="pmid12782147"/>. Люди и другие млекопитающие экспрессируют три паралогичные субъединицы SPTLC1, SPTLC2 и SPTLC3. Первоначально было предположено, что функциональный фермент человека является гетеродимером между субъединицей SPTLC1 и второй субъединицей, которая является либо SPTLC2, либо SPTLC3<ref name="pmid17023427">{{cite journal | vauthors = Hornemann T, Richard S, Rütti MF, Wei Y, von Eckardstein A | title = Cloning and initial characterization of a new subunit for mammalian serine-palmitoyltransferase | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 281 | issue = 49 | pages = 37275–81 | date = December 2006 | pmid = 17023427 | doi = 10.1074/jbc.M608066200 | doi-access = free }}</ref>. Однако более поздние данные предполагают, что фермент может существовать в виде более крупного комплекса, возможно октамера, включающего все три субъединицы<ref name="pmid17331073">{{cite journal | vauthors = Hornemann T, Wei Y, von Eckardstein A | title = Is the mammalian serine palmitoyltransferase a high-molecular-mass complex? | journal = The Biochemical Journal | volume = 405 | issue = 1 | pages = 157–64 | date = July 2007 | pmid = 17331073 | pmc = 1925250 | doi = 10.1042/BJ20070025 }}</ref>.

== Примечания ==
{{примечания}}

[[Категория:Трансферазы]]
[[Категория:КФ 2.3.1]]