Просмотр кода страницы AutoDock

{{Карточка программы
 |название              = AutoDock
 |тип                   = [[Молекулярное моделирование]]
 |разработчик           = {{нп5|Scripps Research Institute||en}}
 |операционные системы  = [[Windows]], [[macOS]], [[Linux]], [[Solaris]]
 |написана на           = [[Си (язык программирования)|C]] / [[C++]]
 |последняя версия      = 4.2.6
 |дата последней версии = 2012-08-04
 |состояние             = активное
 |лицензия              = [[GNU General Public License|GPL2+]] (AutoDock 4) / [[Лицензия Apache|ASL 2.0]] (AutoDock Vina)
 |сайт                  = http://autodock.scripps.edu/
}}
'''AutoDock''' — пакет программ, предназначенный для автоматизированного [[молекулярный докинг|молекулярного докинга]]. В основном применяется для {{нп5|Белок-лигадный докинг|белок-лигандного докинга||Protein–ligand docking}}, в том числе, с учётом подвижных остатков [[Белки|белка]]. Autodock также используется для «слепого докинга», когда [[Активный центр фермента|активный центр]] белка не известен.

== О программе ==
'''AutoDock''' — один из пакетов программ, позволяющих предсказывать связывание маленьких молекул с белками известной структуры. Настоящие дистрибутивы AutoDock включают в себя два поколения ПО: AutoDock 4 и AutoDock Vina. AutoDock является свободным программным обеспечением, последняя 4-я версия которого распространяется в соответствии с открытым лицензионным соглашением GNU General Public License, AutoDock Vina доступна под Apache license<ref name=":0">{{Cite web|url=http://autodock.scripps.edu|title=AutoDock|author=Garrett M. Morris|publisher=autodock.scripps.edu|lang=en|accessdate=2017-04-04|archive-date=2020-01-13|archive-url=https://web.archive.org/web/20200113182953/http://autodock.scripps.edu/|deadlink=no}}</ref><ref>{{Cite web|url=http://vina.scripps.edu/|title=AutoDock Vina - molecular docking and virtual screening program|publisher=http://vina.scripps.edu|accessdate=2019-05-03|archive-date=2020-01-08|archive-url=https://web.archive.org/web/20200108215614/http://vina.scripps.edu/|deadlink=no}}</ref>.
 
Начиная с самой первой версии, Autodock представляет собой совокупность 2х программ: Autodock — собственно программа, проводящая докинг и Autogrid — программа, позволяющая рассчитывать сетки [[Энергия Гиббса|потенциалов]]. Для каждого рецептора (рецептором в докинге называется макромолекула, для которой рассчитываются сетки) достаточно рассчитать сетки потенциалов для каждого типа атомов один раз, что позволяет запускать расчеты для любого [[Лиганд (биохимия)|лиганда]], состоящего из этих атомов (лиганд в докинге это маленькая молекула, для которой возможно изменение положения и конформации)<ref name=":0" />.

В 2006 г. AutoDock был наиболее цитируемой программой для докинга<ref>{{cite doi|10.1002/prot.21082}}</ref>.

AutoDock поддерживается и разрабатывается лабораториями The Scripps Research Institute и Olson Laboratory<ref name=":0" />.

== Механизм работы ==
Докинг проводится в кубическую область внутри рецептора (docking box). С помощью AutoGrid для рецептора создается набор бинарных файлов — сеток потенциалов. Они описывают для каждого атома, входящего в docking box, потенциал его взаимодействия с пробным атомом определённого химического элемента. Набор этих элементов определяется химическим составом лигандов, с которыми требуется провести докинг. На каждый химический элемент создается по 1-2 файла. Для расчета потенциала используется скоринг функция, либо основанная на физических законах, либо эмпирическая, либо смешанная. Скоринг функции в разных версиях программы могут отличаться. Сетки потенциалов используются для расчета [[Энергия Гиббса|свободной энергии]]<ref name=":1">{{Cite web|url=http://autodock.scripps.edu/faqs-help/manual/autodock-4-2-user-guide/AutoDock4.2_UserGuide.pdf|title=AutoDock4.2 User Guide|author=Garrett M. Morris, David S. Goodsell, Michael E. Pique, William “Lindy” Lindstrom, Ruth Huey, Stefano Forli, William E. Hart, Scott Halliday, Rik Belew and Arthur J. Olson|access-date=2017-04-04|archive-date=2017-05-18|archive-url=https://web.archive.org/web/20170518223121/http://autodock.scripps.edu/faqs-help/manual/autodock-4-2-user-guide/AutoDock4.2_UserGuide.pdf|deadlink=no}}</ref>.

Лиганд, помимо совокупности атомов, связей и зарядов, внутри программы описывается набором чисел — положением в docking box, поворотом всех активных торсионных углов. Autodock перебирает все возможные комбинации этих чисел, чтобы в итоге найти оптимальное с точки зрения свободной энергии положение лиганда в docking box. Поэтому в качестве docking box обычно выбирают куб со стороной 10-30 [[ангстрем]] таким образом, чтобы он включал в себя [[Активный центр фермента|активный центр]] рецептора<ref name=":1" />.

Полный перебор всех возможных положений в активном центре и всех конформаций лиганда — очень время- и ресурсо-затратная задача. Для оптимизации процесса в Autodock применяются алгоритмы поиска глобального минимума: [[Метод Монте-Карло|Монте-Карло]], [[Алгоритм имитации отжига|имитации отжига]], [[Генетический алгоритм|генетические алгоритмы]]: LGA (Ламаркианский генетический алгоритм)<ref name=":1" />.

Пример работы Autodock 4.2 на основе LGA<ref name="lga">{{cite doi|10.1002/(SICI)1096-987X(19981115)19:14<1639::AID-JCC10>3.0.CO;2-B}}</ref>:

# Генерируется популяция лигандов (размер популяции задается пользователем). Каждый лиганд случайным образом расположен в docking boх, имеет случайную [[Конформация|конформацию]] и описывается набором [[Параллельный перенос|трансляционных]], [[Углы Эйлера|ориентационных]] и конформационных чисел.
# Для каждого элемента популяции рассчитывается [[Энергия Гиббса|свободная энергия]]. Она включает в себя энергию межмолекулярного взаимодействия рецептора с лигандом, и внутримолекулярную энергию лиганда.
# Стадия размножения. Для каждого элемента рассчитывается количество потомков по формуле: <math>n=(f{w}-f{i})/(f{w}-f{mean})</math>, где <math>n</math> — количество потомков, <math>f{i}</math> — свободная энергия элемента, <math>f{w}</math> — энергия худшего элемента (максимальная), <math>f{mean}</math> — средняя энергия. После этого каждый элемент лучше среднего получает пропорциональное <math>n</math> количество потомков, которые добавляются в популяцию.
# Стадия [[кроссинговер]]а: случайным образом выбираются два элемента популяции и их характеристические числа [[Рекомбинация (биология)|рекомбинируют]], то есть элементы обмениваются некоторыми из чисел. Процент рекомбинирующих пар задается пользователем.
# Стадия [[Мутация|мутации]]: к характеристическим числам элемента прибавляется случайное число, соответствующее [[Распределение Коши|распределению Коши]]. Параметры распределения и процент мутаций задаются пользователем.
# Стадия вымирания: худшие элементы популяции удаляются. Количество выживших также задается пользователем.
# Стадия оптимизации. Каждый элемент популяции оптимизируется с помощью алгоритмов [[Локальный поиск (оптимизация)|локального поиска]], например, [[Алгоритм имитации отжига|имитации отжига]] при низких температурах, что позволяет минимизировать свободную энергию в небольших пределах. Эта стадия отличает LGA от классических генетических алгоритмов.
# Шаги 2-7 повторяются определённое большое количество раз (пока лучшая свободная энергия не перестанет изменяться, либо при достижении лимита по времени или количеству итераций).
# Вся предыдущая последовательность шагов выполняется несколько раз (независимые запуски).
# Результаты множественных запусков [[Кластерный анализ|кластеризуются]] по положению в docking box с отсечкой по [[Среднеквадратическое отклонение|RMSD]] 1 ангстрем.
# Для всех находок в кластере считается энергия взаимодействия с рецептором. Энергией кластера считается самая лучшая в этом кластере.
# Финальная энергия рассчитывается для лучших кластеров как разность между разностями энергий перехода рецептора с лигандом из несвязанного положения в связанное<ref name=":3">{{cite doi|10.1002/jcc.21256}}</ref>.

== История версий ==

=== Autodock 1 ===
Создан в 1990 году. Первая версия базируется на силовом поле {{нп5|AMBER|Amber|en|AMBER}}. Скоринг функция является суммой [[Потенциал Леннард-Джонса|потенциала Леннарда-Джонса]], [[Электростатический потенциал|электростатического потенциала]] и эмпирических функций энергии [[Ковалентная связь|ковалентных связей]], плоских и торсионных углов<ref>{{cite pmid|3892003}}</ref>.

: <math>
V=\sum_\text{bonds} k_b (l-l_0)^2 + \sum_\text{angles} k_a (\theta - \theta_0)^2 + \sum_\text{torsions} \sum_n \frac{1}{2} V_n [1+\cos(n \omega- \gamma)]+\sum_{j=1} ^{N-1} \sum_{i=j+1} ^N f_{ij}\biggl\{\epsilon_{ij}\biggl[\left(\frac{r_{0ij}}{r_{ij}} \right)^{12} - 2\left(\frac{r_{0ij}}{r_{ij}} \right)^{6} \biggr]+ \frac{q_iq_j}{4\pi \epsilon_0 r_{ij}}\biggr\}
</math>

В реализации доступны алгоритмы [[Метод Монте-Карло|Монте-Карло]] и [[Алгоритм имитации отжига|имитации отжига]]<ref>{{cite doi|10.1002/prot.340080302}}</ref>.

=== Autodock 2.4 ===
Появилось много улучшений, сопутствующих программ для параллельных запусков. Новый алгоритм для улучшения поиска, в случае лигандов с большим количеством степеней свободы, основан на принципе [[Разделяй и властвуй (информатика)|разделяй и властвуй]]. Улучшен алгоритм [[Локальный поиск (оптимизация)|локальной оптимизации]]<ref>{{cite doi|10.1007/BF00124499}}</ref>.

=== Autodock 3 ===
Для оптимизации поиска впервые был применен комбинированный [[генетический алгоритм]] LGA<ref>{{cite doi|10.1002/jcc.21478}}</ref>. Новая полуэмпирическая скоринг функция, калибрующаяся на 30 белок-лигандных комплексах, учитывает направленные [[Водородная связь|водородные связи]] и энергию [[Сольватация|сольватации]]<ref name="lga" />.

<math>
V = W_{\text{vdw}}\sum\limits_{i,j}\left(\dfrac{A_{ij}}{r_{ij}^{12}} - \dfrac{B_{ij}}{r_{ij}^{6}}\right)
+W_{\text{hbond}}\sum\limits_{i,j}E(t)\left(\dfrac{C_{ij}}{r_{ij}^{12}} - \dfrac{D_{ij}}{r_{ij}^{10}}\right)
+W_{\text{elec}}\sum\limits_{i,j}\dfrac{q_iq_j}{e(r_{ij})r_{ij}}+
W_{\text{sol}}\sum\limits_{i,j}\left(S_iV_j - S_jV_i\right)e^{\left(-r_{ij}^2/2\sigma^2\right)}
</math>

=== Autodock 4, 4.2 ===
Добавлен учёт возможной подвижности боковых цепей. Это достигнуто за счет разделения белка в два файла. Одна часть считается статичной, другая подвижной. Со статической частью работают с помощью подсчета энергии AutoGrid, с подвижной работают теми же методами, что и с лигандом. Созданы новые типы атомов, например, [[галогены]] и основные ионы металлов. Улучшена скоринг функция. Калибровка на 250 структурах из {{нп5|PDBBind||en|PDBbind database}}. Появился AutoDockTools — специальное программное обеспечение, для подготовки файлов к докингу<ref name=":3" />.

=== Autodock 4.2.5 ===
Добавлена более прозрачная опция контроля вывода программы, позволяющая делать небольшой вывод для скрининга, и выводить отчет для более глубокого анализа.
Некоторые ошибки при исполнении программы, выводившие предупреждение в предыдущих версиях, теперь останавливают программу. Это сделано в ответ на нужды скрининга, при котором пользователь может не заметить появляющихся предупреждений. Учёт электростатических взаимодействий между не связанными атомами в лиганде теперь по умолчанию включен. Также включение/отключение возможно при помощи команды intelec on/off<ref name=":1" />.

=== Autodock Vina ===
AutoDock Vina является новым поколением ПО, разработанным Molecular Graphics Lab. Показывает значительные улучшения средних показателей {{нп5|Метрика accuracy|accuracy-метрики|en|Accuracy and precision}} в предсказании сайтов связывания, так же заметно увеличение скорости работы в два раза, по сравнению с AutoDock 4.1. Принципиально новая скоринг функция, основанная на алгоритме X-Score<ref>{{cite pmid|12197663}}</ref>, которая разработана с учётом развития мультипроцессорных систем. За счет различий в погрешностях и самих используемых функций скоринга, используемых в AutoDock 4 и AutoDock Vina, программы могут показывать различные результаты на одних данных<ref>{{cite doi|10.1002/jcc.21334}}</ref>.

=== AutoDockTools ===
Существует ассоциированный с Autodock графический интерфейс AutoDockTools (ADT), который помогает анализировать докинг и выбирать связи в лиганде, которые будут считаться подвижными. Ниже упомянуты некоторые из функций ADT<ref name=":0" />:

* Видеть и вращать молекулы в формате 3D;
* Добавлять молекулы водорода, как полярные, так и не полярные;
* Ассоциировать частичные заряды атомов с лигандами и макромолекулами;
* Обозначать подвижные связи в лиганде, с использованием графической версии AutoTors;
* Настраивать DPF, GPF файлы;
* Запускать AutoGrid и AutoDock;
* Выводить и визуализировать результат работы AutoDock.

== Входные файлы ==
Файлы с расширением .pdb являются основным форматом хранения информации о конформации и строении молекул. Такие файлы получают из экспериментальных данных полученных [[Рентгеновская кристаллография|рентгеновской кристаллографией]] или [[ЯМР-спектроскопия|ЯМР-спектроскопией]], либо методами предсказания структуры молекул. Начиная с версии AutoDock 4 процедура докинга требует два файла в формате .pdbqt; один для рецептора, другой для лиганда. Если в белке необходимо учитывать подвижность некоторых аминокислот, то создается третий файл, содержащий информацию об атомах в подвижных частях белка. Преобразование файлов .pdb в формат .pdbqt возможно с помощью программы AutoDock Tools<ref name=":1" />.

Файлы pdbqt содержат следующую информацию<ref name=":1" />:

* Координаты атомов,
* Полярные водороды,
* Частичные заряды на атомах,
* Тип атомов, например, есть два разных типа для алифатического и ароматического углерода,
* Сведения о подвижных связях.

== Интерпретация результатов ==
В результате работы Autodock для одного лиганда получается dlg файл. В нём записан подробный отчет о работе программы. Он содержит в себе результаты каждого конкретного запуска с конечным положением лиганда (структура лиганда записана в формате pdbqt), рассчитанной энергией, затраченным на расчет временем<ref name=":1" />.

Также доступен результат кластеризации: для каждого кластера показана населенность (Num in cluster), лучшая энергия (Lowest binding energy), к какому конкретно запуску она относится (Run)<ref name=":1" />:<syntaxhighlight>

	CLUSTERING HISTOGRAM
	____________________

________________________________________________________________________________
     |           |     |           |     |                                    
Clus | Lowest    | Run | Mean      | Num | Histogram
-ter | Binding   |     | Binding   | in  |                                    
Rank | Energy    |     | Energy    | Clus|    5    10   15   20   25   30   35
_____|___________|_____|___________|_____|____:____|____:____|____:____|____:___
   1 |     -3.44 | 150 |     -3.44 |   2 |##
   2 |     -3.42 |  63 |     -3.41 |  42 |#x42
   3 |     -3.42 | 187 |     -3.40 |  83 |#x83
   4 |     -3.38 | 115 |     -3.36 |  33 |#x33
   5 |     -3.32 | 128 |     -3.31 |  37 |#x37
   6 |     -3.28 | 122 |     -3.27 |   3 |###
_____|___________|_____|___________|_____|______________________________________

</syntaxhighlight>
Собственно результатами являются энергия [[Энергия Гиббса|ΔG]] и положение лиганда в активном центре рецептора. Разница энергий лигандов в первом приближении показывает, насколько один лиганд лучше связывается рецептором, чем другой. Положение лиганда в активном центре позволяет предсказывать механизм связывания<ref>{{cite doi|10.1016/j.bioorg.2016.04.002}}</ref>.

== Области применения ==
AutoDock находит применение в следующих областях<ref name=":0" />:

* [[Рентгеноструктурный анализ]],

* Дизайн лекарств,

* [[Виртуальный скрининг]],

* Поиск [[Белок-белковые взаимодействия|белок-белковых взаимодействий]],

* Исследования химических процессов.

Autodock широко применяется в научном сообществе как для молекулярного докинга, так и для [[Виртуальный скрининг|виртуального скрининга]] больших библиотек соединений (например ZINC)<ref>{{cite pmid|27147082}}</ref>.

Докинг используется также для поиска блокаторов [[Ферменты|ферментов]] патогенных организмов, в частности [[Топоизомеразы|топоизомеразы I]] [[Mycobacterium tuberculosis|туберкулезной палочки]]<ref>{{cite doi|10.1038/s41598-018-19944-4}}</ref>.

Белок тирозинфосфатазa В Mycobacterium tuberculosis (Mtb) (MptpB) является важным фактором [[Вирулентность|вирулентности]] для бактерии, который способствует выживанию бактерий в [[Макрофаги|макрофагах]]. Отсутствие человеческого [[Гомология (биология)|ортолога]] делает MptpB привлекательной мишенью для новых терапевтических средств для лечения туберкулеза. Ингибиторы MptpB могут быть эффективным средством для преодоления возникающей лекарственной устойчивости к туберкулезу. Использовав стратегию виртуального скрининга на основе структуры, авторы успешно идентифицировали лекарственный ингибитор MptpB на основе [[Барбитураты|тиобарбитурата]]<ref>{{cite pmid|30641319}}</ref>.

С помощью Autodock нашли ингибиторы [[ВИЧ-инфекция|ВИЧ]] протеазы<ref>{{cite doi|10.1021/jm0341913}}</ref>. В частности, ингибиторы аспарагиновой пептидазы ВИЧ (HIV IPs) являются хорошими кандидатами для повторного использования лекарственных средств.

Кроме того, докинг используется для поиска лигандов, взаимодействующих с [[Факторы транскрипции|транскрипционными факторами]]. Например, HNF-1a является транскрипционным фактором, который регулирует метаболизм глюкозы путем экспрессии в различных тканях. С помощью докинга in silico были найдены потенциальные мишени<ref>{{cite doi|10.1155/2012/705435}}</ref>.

С помощью докинга были смоделированы взаимодействия двух регуляторов транскрипции, ExuR и UxuR, с субстратами и интермедиатами гликолиза, путей Эшвелла и [[Путь Энтнера — Дудорова|Энтнера-Дудорова]]. Для UxuR были обнаружены два предпочтительных сайта связывания лиганда: один расположен в С-терминальном домене, а другой занимает междоменное пространство. Для ExuR в междоменной области был обнаружен только один предпочтительный сайт<ref>{{cite doi|10.1080/07391102.2015.1115779}}</ref>.

Autodock (в основном Vina) широко применяется в большом числе автоматических систем виртуального скрининга<ref>{{cite doi|10.1186/s13321-015-0078-2}}</ref><ref>{{Cite web|url=http://autodock.scripps.edu/resources/raccoon2|title=AutoDock {{!}} Raccoon2|publisher=autodock.scripps.edu|accessdate=2016-05-15|archive-date=2016-06-01|archive-url=https://web.archive.org/web/20160601031741/http://autodock.scripps.edu/resources/raccoon2|deadlink=no}}</ref><ref>{{cite pmid|20198176}}</ref>.

== Сотрудничество с проектами ==
[[World Community Grid]] предлагает свою помощь в получении бесплатной вычислительной мощности для ускорения исследований, проводимых на основе AutoDock<ref name=":0" />.

AutoDock запущен в работу на основе World Community Grid со следующими проектами:

* FightAIDS@Home от The Scripps Research Institute<ref>{{Cite web|url=https://www.worldcommunitygrid.org/research/faah/overview.do|title=FightAIDS@Home|publisher=www.worldcommunitygrid.org|accessdate=2017-03-31|archive-date=2017-05-10|archive-url=https://web.archive.org/web/20170510234051/https://www.worldcommunitygrid.org/research/faah/overview.do|deadlink=no}}</ref>,

* Discover Dengue Drugs — Together от The University of Texas Medical Branch<ref>{{Cite web|url=http://www.worldcommunitygrid.org/projects_showcase/dddt/viewDddtMain.do|title=Discovering Dengue Drugs – Together|publisher=www.worldcommunitygrid.org|accessdate=2017-03-31|archive-date=2016-03-29|archive-url=https://web.archive.org/web/20160329070103/http://www.worldcommunitygrid.org/projects_showcase/dddt/viewdddtmain.do|deadlink=no}}</ref>,

* Help Fight Childhood Cancer<ref>{{Cite web|url=http://www.worldcommunitygrid.org/research/hfcc/overview.do|title=Help Fight Childhood Cancer|publisher=www.worldcommunitygrid.org|accessdate=2017-03-31|archive-date=2017-04-21|archive-url=https://web.archive.org/web/20170421023145/https://www.worldcommunitygrid.org/research/hfcc/overview.do|deadlink=no}}</ref>,

* Influenza Antiviral Drug Search<ref>{{Cite web|url=http://www.worldcommunitygrid.org/research/flu1/overview.do|title=Influenza Antiviral Drug Search|publisher=www.worldcommunitygrid.org|accessdate=2017-03-31|archive-date=2017-04-01|archive-url=https://web.archive.org/web/20170401232440/https://www.worldcommunitygrid.org/research/flu1/overview.do|deadlink=no}}</ref>,

* GO Fight Against Malaria<ref>{{Cite web|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8780787/|title=A fast flexible docking method using an incremental construction algorithm|author=Rarey|website=|date=|access-date=2019-04-19|archive-date=2019-04-24|archive-url=https://web.archive.org/web/20190424214741/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8780787/|deadlink=no}}</ref>.

== Альтернативные программы ==
В 2016 году была проведена оценка различных программ на выборке из 2002 комплексов белка с лигандом. Оценивалась частота совпадений в найденных с помощью докинга позициях. Совпадением считались случаи, когда {{iw|RMSD|RMSD|en|Root-mean-square deviation}} между найденным и нативным положением лиганда не превышало 2 Å<ref name=":4" /><ref name=":2">{{cite doi|10.1007/s12551-016-0247-1}}</ref>.

Среди альтернативных академических программ выделяют LeDock, rDock, UCSF Dock, при этом первая программа показала наилучший результат (57,4 % совпадения)<ref name=":2" />.

Коммерческие альтернативные программы показали лучший результат (59,8 % совпадения у GOLD), чем академические. Также в исследовании участвовали программы Surflex, FlexX, Glide, LigandFit, MOE-Dock, ICM_pro, MCDock, FRED.<ref name=":4" />.

{| class="wikitable"
|+Результаты оценки программ<ref name=":4">{{cite doi|10.1039/c6cp01555g}}</ref>
!Программа
!Совпадение
! rowspan="7" |
!Программа
!Совпадение
|-
|GOLD
|59,8 %
|'''Autodock Vina'''
|49,0 %
|-
|Glide (XP)
|57,8 %
|AutoDock ([[Метод роя частиц|PSO]])
|47,3 %
|-
|LeDock
|57,4 %
|LigandFit
|46,1 %
|-
|Glide (SP)
|53,8 %
|MOE Dock
|45,6 %
|-
|Surflex-Dock
|53,2 %
|UCSD DOCK
|44,0 %
|-
|rDock
|50,3 %
|'''AutoDock''' (LGA)
|37,4 %
|}

== Примечания ==
{{примечания|2}}

== Ссылки ==
* {{cite web |url=http://autodock.scripps.edu/ |title=Сайт разработчиков AutoDock |access-date=2016-05-15 |archive-date=2020-01-13 |archive-url=https://web.archive.org/web/20200113182953/http://autodock.scripps.edu/ |deadlink=no }}


[[Категория:Программное обеспечение молекулярного моделирования]]
[[Категория:Молекулярное моделирование]]
[[Категория:Биоинформатика]]
{{Добротная статья|Биоинформатика}}