Ингибиторы ацетилхолинэстеразы

Ацетилхолин

Ацетилхолинэстераза.

Ацетилхолинэстераза — это фермент, который является основным членом семейства ферментов холинэстеразы. Ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChEI) замедляет расщепление ацетилхолинэстеразой ацетилхолина на холин и ацетат, тем самым повышая уровень и продолжительность действия нейромедиатора ацетилхолин в центральной нервной системе, Шаблон:Не переведено и нервно-мышечных соединениях, которые богаты рецепторами ацетилхолина. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы представляют собой один из двух типов ингибиторов холинэстеразы; другой тип — ингибиторы бутирилхолинэстеразы.

Ингибирование ацетилхолинэстеразы

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы классифицируются как обратимые, необратимые или квазинеобратимые (также называемые псевдонеобратимые).

Механизм действия

Органофосфаты, такие как ТЭПФ и зарин, ингибируют холинэстеразы, ферменты, которые гидролизуют нейромедиатор ацетилхолин. Активный центр холинэстераз имеет два важных участка, а именно анионный участок и эстеразный участок. После связывания ацетилхолина с анионным участком холинэстеразы ацетильная группа ацетилхолина может связываться с эстеразным участком. Важными аминокислотными остатками в эстеразном участке являются глутамат, гистидин и серин. Эти остатки опосредуют гидролиз ацетилхолина.

Гидролиз ацетилхолина, катализированный холинэстеразой в эстеразном участке

В эстеразном участке ацетилхолин расщепляется, что приводит к образованию свободной холиновой части и ацетилированной холинэстеразы. Это ацетилированное состояние требует гидролиза для собственной регенерации. Ингибиторы, подобные ТЭПФ, изменяют остаток серина в эстеразном участке холинэстеразы.

Механизм фосфорилирования, с помощью которого ингибируются холинэстеразы. Органофосфат сначала связывается с остатком серина в эстеразном участке холинэстеразы, а после превращения в молекулу фосфата он связывает остаток гистидина. Это приводит к занятию эстеразного участка и ингибированию расщепляющей активности холинэстеразы.

Данное фосфорилирование ингибирует связывание ацетильной группы ацетилхолина с эстеразным участком холинэстеразы. Поскольку ацетильная группа не может связывать холинэстеразу, ацетилхолин не может расщепляться. Таким образом, ацетилхолин останется нетронутым и будет накапливаться в синапсах. Это приводит к постоянной активации рецепторов ацетилхолина, что приводит к острым симптомам отравления, например, ТЭПФ. Фосфорилирование холинэстеразы ТЭПФ (или любым другим органофосфатом) необратимо. Это делает ингибирование холинэстеразы перманентным.

Холинэстераза необратимо фосфорилируется по следующей схеме реакции

$\mathrm{E}+\mathrm{P}\mathrm{X}\stackrel{-\rightharpoonup }{\leftharpoondown -}\mathrm{E}-\mathrm{P}\mathrm{X}\stackrel{\mathrm{k}{\phantom{A}}_3}{\to }\mathrm{E}\mathrm{P}+\mathrm{X}$

На этой схеме реакции E обозначает холинэстеразу, PX — молекулу ТЭПФ, E — PX — обратимую фосфорилированную холинэстеразу, k₃ — скорость реакции второй стадии, EP — фосфорилированную холинэстеразу, а X — уходящую группу ТЭПФ.

Необратимое фосфорилирование холинэстеразы происходит в два этапа. На первом этапе холинэстераза обратимо фосфорилируется. Эта реакция очень быстрая. Затем происходит вторая стадия. Холинэстераза образует очень стабильный комплекс с ТЭПФ, в котором ТЭПФ ковалентно связан с холинэстеразой. Текущая стадия является медленной реакцией. Но после данной стадии холинэстераза необратимо подавляется.

Зависящее от времени необратимое ингибирование холинэстеразы можно описать следующим уравнением.

Невозможно разобрать выражение (синтаксическая ошибка): {\displaystyle \ce{ln {\frac {E}{E_{0}}}={\frac {k_{3}t}{1+{\frac {K_{I}}{I}}}}}}

В этой формуле E — оставшаяся активность фермента, E₀ — начальная активность фермента, t — временной интервал после смешивания холинэстеразы и ТЭПФ, K_I — константа диссоциации комплекса холинэстераза-ТЭПФ (E-PX) и I — концентрация ТЭПФ.

Механизм реакции и приведенная выше формула также совместимы с другими органофосфатами. Процесс происходит точно так же.

Кроме того, некоторые органофосфаты могут вызывать Шаблон:Не переведено — отсроченную полинейропатию, индуцированную органофосфатами. Это заболевание, которое характеризуется дегенерацией аксонов в периферической и центральной нервной системе. Это заболевание проявится через несколько недель после заражения органофосфатами. Считается, что Шаблон:Не переведено(NTE) зависит от органофосфата, который вызывает заболевание. Однако не найдено никаких доказательств, которые указывают на то, что ТЭПФ является одним из органофосфатов, которые могут вызывать OPIDN.

Использование

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы:

• Встречаются в естественной среде в виде ядов (например, Шаблон:Не переведено)
• Используются в качестве оружия (нервно-паралитические вещества)
• Используются как инсектициды (например, малатион)
• В лечебных целях используются:
  • Для лечения миастении. При миастении они используются для усиления нервно-мышечной передачи
  • Для лечения глаукомы
  • Для лечения Шаблон:Не переведено
  • Как противоядие при холинолитических отравлениях
  • Чтобы обратить эффект недеполяризующих миорелаксантов
  • Для лечения психоневрологических симптомов таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, особенно апатии
  • Для увеличения шансов на осознанные сновидения (путем продления фазы быстрого сна)
  • Для лечения деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона. При этих нейродегенеративных заболеваниях AChEI главным образом используются для лечения когнитивных (в основном, нарушений памяти и обучаемости) симптомов деменции. Эти симптомы ослабляются благодаря роли ацетилхолина в познавательной деятельности в ЦНС. Есть некоторые свидетельства того, что AChEI могут ослаблять психотические симптомы (особенно зрительные галлюцинации) при болезни Паркинсона
  • Для лечения когнитивных нарушений у больных шизофренией. Есть некоторые данные, свидетельствующие об эффективности лечения положительных, отрицательных и аффективных симптомов
  • Для лечения аутизма и для увеличения процента фазы быстрого сна у детей, больных аутизмом, в соответствии с механизмом, с помощью которого они стимулируют осознанные сновидения

Руководства и рекомендации

В клинических рекомендациях по медикаментозному лечению людей с деменцией рекомендуется испытать AChE ингибитор у людей с ранней и средней стадиями деменции. Эти руководящие принципы, известные как Шаблон:Не переведено (MATCH-D), предполагают, что эти лекарства, по крайней мере, рассматриваются к применению.

Побочные эффекты

Возможные побочные эффекты ингибиторов ацетилхолинэстеразы
мягкие — обычно проходят	потенциально серьёзные
Диарея Головная боль Бессонница Тошнота Рвота	Боль в животе Потеря аппетита Желтуха Головокружение Замедленное сердцебиение Внезапная или значительная потеря веса Слабость

Некоторые основные эффекты ингибиторов холинэстеразы:

• Воздействие на парасимпатическую нервную систему (парасимпатическая ветвь вегетативной нервной системы) может вызвать брадикардию, гипотензию, гиперсекрецию, бронхоспазм, диарею и снижение внутриглазного давления, повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС).
• Холинергический криз.
• Могут вызвать продолжительное сокращение мышц.
• Эффекты неостигмина на послеоперационную тошноту и рвоту противоречивы, и в клинической практике нет четкой связи, однако есть убедительные доказательства, подтверждающие снижение риска при применении антихолинергических средств.

Назначение обратимых ингибиторов холинэстеразы противопоказано тем, у кого есть задержка мочи из-за Шаблон:Не переведено.

Передозировка

Гиперстимуляция никотиновых и мускариновых рецепторов. Антидот - атропин.

Фаза титрования

При использовании в центральной нервной системе для облегчения неврологических симптомов, как при использовании ривастигмина при болезни Альцгеймера, все ингибиторы холинэстеразы требуют постепенного увеличения доз в течение нескольких недель, и это обычно называется фазой титрования. Многие другие виды медикаментозного лечения могут потребовать фазу титрования или повышения. Эта стратегия используется для формирования толерантности к побочным эффектам или для достижения желаемого клинического эффекта. Это также предотвращает случайную передозировку и поэтому рекомендуется при начале лечения чрезвычайно сильнодействующими и/или токсичными препаратами (препаратами с низким терапевтическим индексом).

Примеры

Обратимый ингибитор

Соединения, которые действуют как обратимые Шаблон:Не переведено или Шаблон:Не переведено холинэстеразы, наиболее вероятно найдут терапевтическое применение. Они включают в себя:

• Некоторые органофосфаты, не перечисленные ниже в разделе «Необратимые»
• Карбаматы
  • Физостигмин
  • Неостигмин
  • Пиридостигмин
  • Амбеноний
  • Шаблон:Не переведено
  • Ривастигмин
• Производные фенантрена
  • Галантамин
• Кофеин — неконкурентный (также антагонист аденозиновых рецепторов)
• Шаблон:Не переведено — эфир кофейной кислоты. Встречается в растениях видов семейства Lamiaceae.
• Шаблон:Не переведено — неконкурентный обратимый
• Пиперидины
  • Донепезил
• Шаблон:Не переведено, также известный как тетрагидроаминоакридин (THA')
• Шаблон:Не переведено
• Гуперзин А
• Шаблон:Не переведено
• Шаблон:Не переведено
• Шаблон:Не переведено
• Шаблон:Не переведено
• Гибридные/битопные лиганды

Сравнительная таблица

Сравнение обратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы

Ингибитор	Продолжительность	Главное место воздействия	Клиническое использование	Побочные эффекты
Шаблон:Не переведено	короткая (10 мин.)	нервномышечное соединение	диагностика миастении
Неостигмин	средняя (1–2 ч.)	нервномышечное соединение	нейтрализация нервно-мышечного блока (внутривенно); лечение миастении (перорально)	висцеральные
Физостигмин	средняя (0.5–5 ч.)	Шаблон:Не переведено парасимпатической системы	лечение глаукомы (глазные капли)
Пиридостигмин	средняя (2–3 ч.)	нервномышечное соединение	лечение миастении (перорально)
Дифлос	длительная	Шаблон:Не переведено парасимпатической системы	исторически им лечили глаукому (глазные капли)	токсичен
Шаблон:Не переведено (обратимый)	длительная	Шаблон:Не переведено парасимпатической системы	лечение глаукомы (глазные капли)	системные эффекты
Паратион (обратимый)	длительная	нет	токсичен

Квазинеобратимый ингибитор

Соединения, которые действуют как Шаблон:Не переведено холинэстеразы, наиболее вероятно могут быть использованы в качестве химического оружия или пестицидов. Шаблон:Колонки

• Органофосфаты
  • Эхотиофат
  • ДФФ
  • Кадусафос
  • Хлорпирифос
  • Циклозарин
  • Дихлофос
  • Диметоат
  • Метрифонат (необратимый)
  • Зарин
  • Зоман
  • Табун
  • VX
  • VE
  • VG
  • VM
  • Диазинон
  • Малатион
  • Паратион
• Уретаны
  • Алдикарб
  • Бендиокарб
  • Буфенкарб
  • Карбарил
  • Карбендазим
  • Карбетамид
  • Карбофуран
  • Карбосульфан
  • Хлорбуфам
  • Хлорпрофам
  • Этиофенкарб
  • Форметанат
  • Метиокарб
  • Метомил
  • Оксамил
  • Фенмедифам
  • Пинмикарб
  • Пиримикарб
  • Пропамокарб
  • Propham
  • Пропоксур
• Атипичные ингибиторы
  • Онхидал
  • Кумарины

См. также

• Холинэстераза#Взаимодействие холинэстеразы с ингибиторами и реактиваторами
• Нервно-паралитические отравляющие вещества