Реакция Манниха

Реакция Манниха — метод аминометилирования енолизующихся карбонильных соединений с образованием β-аминокарбонильных соединений — оснований Манниха.

Реакция открыта в 1912 году Карлом Маннихом при действии формальдегида и вторичных аминов на кетоны (первоначально — антипирин):

В настоящее время реакция Манниха используется для аминометилирования не только карбонильных соединений, но и различных C-нуклеофилов — алифатических нитросоединений, ацетиленов, α-алкилпиридинов, фенолов, электронизбыточных гетероциклических соединений, при этом аминоалкилирование может происходить как действием смеси неенолизирующегося альдегида и вторичного амина, так и действием иминиевых солей.

Механизм

В классическом варианте реакция Манниха - это трёхкомпонентная конденсация, в которой участвуют кетон, формальдегид и вторичный амин, либо в условиях кислотного катализа.

Взаимодействие формальдегида и амина ведёт к образованию соли α-метилоламина, которая отщепляет воду, образуя диалкилметилениминиевую соль, являющуюся сильным электрофилом:

В свою очередь, в условиях кислой среды происходит енолизация кетона с образованием нуклеофильного енола:

после чего иминиевый ион атакует C-нуклеофильный центр енола с образованием основания Манниха:

Модификации

Кроме смеси формальдегида и вторичного амина, образующих иминиевую соль, для проведения реакции Манниха используются и их синтетические эквиваленты, например, бис(диметиламино)метан, который при обработке трифторуксусной кислотой образует трифторацетат диметилметилидениминиевой соли, являющийся активным электрофилом:

$\mathsf{(}𝖢{𝖧}_{\mathrm{𝟥}}{\mathsf{)}}_{\mathrm{𝟤}}𝖭𝖢{𝖧}_{\mathrm{𝟤}}𝖭\mathsf{(}𝖢{𝖧}_{\mathrm{𝟥}}{\mathsf{)}}_{\mathrm{𝟤}}\mathsf{+}\mathrm{𝟤}𝖢{𝖥}_{\mathrm{𝟥}}𝖢𝖮𝖮𝖧\mathsf{\to }𝖢{𝖧}_{\mathrm{𝟤}}\text{=}{𝖭}^{\mathsf{+}}\mathsf{(}𝖢{𝖧}_{\mathrm{𝟥}}{\mathsf{)}}_{\mathrm{𝟤}}\mathsf{\cdot }𝖢{𝖥}_{\mathrm{𝟥}}𝖢𝖮{𝖮}^{\mathsf{-}}\mathsf{+}\mathsf{(}𝖢{𝖧}_{\mathrm{𝟥}}{\mathsf{)}}_{\mathrm{𝟤}}𝖭H_{\mathrm{𝟤}}^{\mathsf{+}}\mathsf{\cdot }𝖢{𝖥}_{\mathrm{𝟥}}𝖢𝖮{𝖮}^{\mathsf{-}}$,

аналогичным образом бис(диметиламино)метан применяется в комбинации и с другими кислотами (в частности, фосфорной при диаминометилировании ферроцена).

Поскольку в классическом варианте реакция Манниха происходит с выделением воды и, как правило, в кислотных условиях, то в некоторых случаях в реакции в качестве электрофильного агента используются заранее синтезированные иминиевые соли, например, коммерчески доступную соль Эшенмозера (йодид диметилметилиденаммония H₂C=N⁺(CH₃)₂ I^-). Использование таких солей снимает ограничения классического варианта реакции Манниха и позволяет проведение диаминометилирования в некислотных и безводных условиях, например, в случае образуемых in situ силилированных эфиров енолов либо при взаимодействии с литийорганическими соединениями:

$𝖡𝗎𝖫𝗂\mathsf{+}{𝖧}_{\mathrm{𝟤}}𝖢\text{=}{𝖭}^{\mathsf{+}}\mathsf{(}𝖢{𝖧}_{\mathrm{𝟥}}{\mathsf{)}}_{\mathrm{𝟤}}{𝖨}^{\mathsf{-}}\mathsf{\to }𝖡𝗎𝖢{𝖧}_{\mathrm{𝟤}}𝖭\mathsf{(}𝖢{𝖧}_{\mathrm{𝟥}}{\mathsf{)}}_{\mathrm{𝟤}}\mathsf{+}𝖫𝗂𝖨$

В качестве CH-кислотных компонент в реакции Манниха кроме карбонильных соединений могут быть использованы алифатические нитросоединения:

${𝖱}_{\mathrm{𝟤}}𝖢𝖧𝖭{𝖮}_{\mathrm{𝟤}}\mathsf{+}𝖧𝖢𝖧𝖮\mathsf{+}𝖧𝖭R_{\mathrm{𝟤}}^{\mathrm{𝟣}}\mathsf{\to }{𝖱}_{\mathrm{𝟤}}𝖢\mathsf{(}𝖭{𝖮}_{\mathrm{𝟤}}\mathsf{)}𝖢{𝖧}_{\mathrm{𝟤}}𝖭R_{\mathrm{𝟤}}^{\mathrm{𝟣}}\mathsf{+}{𝖧}_{\mathrm{𝟤}}𝖮$

алкины:

$𝖱𝖢\mathsf{\equiv }𝖢𝖧\mathsf{+}𝖧𝖢𝖧𝖮\mathsf{+}𝖧𝖭R_{\mathrm{𝟤}}^{\mathrm{𝟣}}\mathsf{\to }𝖱𝖢\mathsf{\equiv }𝖢𝖢{𝖧}_{\mathrm{𝟤}}𝖭R_{\mathrm{𝟤}}^{\mathrm{𝟣}}\mathsf{+}{𝖧}_{\mathrm{𝟤}}𝖮$

и электронизбыточные ароматические (например, фенолы, ферроцены) и гетероциклические соединения; так, например, диаминометилирование индола по Манниху ведёт к образованию алкалоида грамина:

Ещё одним вариантом реакции Манниха, в которой вместо комбинации формальдегида с первичными алифатическими аминами используется комбинация ароматических альдегидов и аминов является аминобензилирование фенолов по Бетти:

При замене вторичных аминов на тиолы протекает реакция, аналогичная в реакции Манниха, ведущая к образованию замещенных сульфидов, в роли CH-компонент в этой модификации выступают электронобогащенные ароматические и гетероциклические соединения (β-нафтол, индол):

${𝖱}^{\mathrm{𝟣}}𝖧\mathsf{+}𝖧𝖢𝖧𝖮\mathsf{+}{𝖱}^{\mathrm{𝟤}}𝖲𝖧\mathsf{\to }{𝖱}^{\mathrm{𝟣}}𝖢{𝖧}_{\mathrm{𝟤}}𝖲{𝖱}^{\mathrm{𝟤}}\mathsf{+}{𝖧}_{\mathrm{𝟤}}𝖮$

Синтетическое применение

Продукты реакции — основания Манниха — нашли широкое применение в органическом синтезе.

Так, метилированием оснований Манниха с дальнейшим расщеплением по Гофману образовавшихся четвертичных аммониевых солей является методом синтеза енонов (α-метиленкарбонильных соединений):

$𝖷𝖢\mathsf{(}𝖮\mathsf{)}𝖢𝖧𝖱𝖢{𝖧}_{\mathrm{𝟤}}𝖭\mathsf{(}𝖢{𝖧}_{\mathrm{𝟥}}{\mathsf{)}}_{\mathrm{𝟤}}\mathsf{+}𝖢{𝖧}_{\mathrm{𝟥}}𝖨\mathsf{\to }𝖷𝖢\mathsf{(}𝖮\mathsf{)}𝖢𝖧𝖱𝖢{𝖧}_{\mathrm{𝟤}}{𝖭}^{\mathsf{+}}\mathsf{(}𝖢{𝖧}_{\mathrm{𝟥}}{\mathsf{)}}_{\mathrm{𝟥}}{𝖨}^{\mathsf{-}}$

$𝖷𝖢\mathsf{(}𝖮\mathsf{)}𝖢𝖧𝖱𝖢{𝖧}_{\mathrm{𝟤}}{𝖭}^{\mathsf{+}}\mathsf{(}𝖢{𝖧}_{\mathrm{𝟥}}{\mathsf{)}}_{\mathrm{𝟥}}{𝖨}^{\mathsf{-}}\underset{}{\overset{B^{-}}{\to }}𝖷𝖢\mathsf{(}𝖮\mathsf{)}𝖢𝖱\text{=}𝖢{𝖧}_{\mathrm{𝟤}}$

Такой подход использовался, в частности, для введения в метиленового фрагмента в α-положение по отношению к альдегидной группе при синтезе бреветоксинов A и B.

Реакция Манниха широко применяется в синтезе гетероциклических соединений — в том числе и при биомиметическом синтезе природных соединений как метод построения углеродного или гетероциклического скелета. Так, синтез тропинона по Робинсону из янтарного диальдегида, ацетондикарбоновой кислоты и метиламина представляет собой модифицированный вариант реакции Манниха, в которой циклическая иминиевая соль, образующаяся из янтарного диальдегида, алкилирует енольную форму ацетондикарбоновой кислоты:

Другим примером являются различные методы аннелирования с использованием внутримолекулярной реакции Манниха, например, синтез пирролизидинового ядра:

или синтез 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов по Пикте-Шпенглеру: